Die Serie Manhattan handelt vom Bau der Atombombe während des 2. Weltkriegs. In der Wüste von New Mexico in Los Alamos werden von der Army die führenden Wissenschaftler versammelt um unter strengster Geheimhaltung eine Bombe zu entwickeln, die den Krieg beenden soll. Die Wissenschaftler sind verpflichtet ihre Familien mitzubringen um die Geheimhaltung besser kontrollieren zu können.
Die erste Kernspaltung ist Otto Hahn 1938 gelungen und Robert Oppenheimer hat Präsident Eisenhower 1940 versprochen die Bombe zu liefern. Die Entwicklung der Bombe ist vollkommenes Neuland für die Wissenschaftler und es werden konkurrierende Lösungsansätze entwickelt. Die kleine Gruppe um Dr. Winter hat die Theorie, dass eine kontrollierte Kettenreaktion nur durch eine Implosion ausgelöst werden kann. Der technische Leiter Dr. Reed Akley hält diese Theorie für undurchführbar und verbietet die weitere Entwicklung. Heimlich und entgegen den Anweisungen seines Vorgesetzten bauen Dr. Winter und seine Gruppe die Theorie aus.
Eine zentrale Figur der Serie ist der hochbegabte Mathematiker Dr. Charlie Isaacs, der in dem 600 köpfigen Entwicklungsteam von Dr. Akley nach kurzer Zeit feststellt, dass die behaupteten Lösungsansätze falsch sind. Nach einer langanhaltenden konkurrierenden Ablehnung untereinander raufen sich Isaacs und Winter schließlich zusammen, um heimlich die Implosionstheorie voranzutreiben.
Was die Serie neben dem historischen Hintergrund so spannend und außergewöhnlich macht, ist die Art und Weise wie die Drehbuchautoren das Thema „Geheimnisse“ in diese Serie eingebaut haben. Es geht in der Geschichte permanent darum, was darf man sagen und was nicht. Die Wissenschaftler dürfen ihren Frauen nicht erzählen, an was sie tatsächlich arbeiten, und die Frauen dürfen nur dann einen Job in der Militärsiedlung annehmen, wenn sie den Lügendetektortest bestanden haben. Die Dynamik, die Geheimnisse im Guten wie im Schlechten entfalten können, wird in dieser Serie eindrücklich vorgeführt. Wenn die Männer nachts die Wohnung verlassen, können die Frauen nie sicher sein, ob diese an einem geheimen Projekt arbeiten oder eine heimliche Affäre haben. Bei zwei Frauen, die eine heimliche lesbische Affäre haben, fällt der wunderbare Satz, dass es die Geheimnisse sind, die das Leben ausmachen. Die Geheimnisse zerstören Vertrauen, schmieden Bündnisse und werden als Druckmittel eingesetzt. Für die Army ist Geheimnisverrat gleichgesetzt mit Spionage und wer in Verdacht gerät Geheimnisse zu haben oder welche verraten zu haben, ist verloren. Das Spiel der Geheimnisst spielt zwischen Army und Wissenschaftlern, zwischen den konkurrierenden wissenschaftlichen Entwicklungsteams bis hin in die familiären Verhältnisse die zentrale thematische Rolle und macht die ganze Geschichte vollkommen unvorhersehbar, auch wenn wir wissen, dass sie es am Ende doch geschafft haben, eine Atombombe herzustellen.